Avances en investigación y aprobaciones de terapias con células T-CAR

Las nuevas investigaciones sobre la señalización de células T hacen avanzar significativamente el campo de la inmunoterapia gracias al desarrollo de terapias de células T receptoras de antígenos quiméricos (T-CAR) más efectivas para los pacientes.

Aprobaciones recientes de terapias con células T-CAR

• Axicabtagén ciloleucel (Yescarta): aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos en los 28 países de la Unión Europea, Noruega, Islandia y Liechtenstein para el tratamiento de pacientes adultos afectados por dos formas agresivas de linfoma no Hodgkin (LNH): linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) en recaída o refractario y linfoma primario mediastínico de células B grandes (LBPM), después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.

• Tisagenlecleucel (Kymriah): aprobado en Mayo por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y en Agosto por la Comisión Europea (CE) para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) recurrente o refractaria de células B en pacientes pediátricos y jóvenes hasta 25 años de edad, así como para difusos reincidentes o resistentes grandes Linfoma de células B (DLBCL) en pacientes mayores de 18 años.

Investigación emergente sobre terapias de células T CAR

Cáncer de mama:

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han publicado en Nature Communications la primera clasificación exitosa de pacientes con cáncer de mama triple negativo (el más agresivo y difícil de tratar), que discrimina a las que se curan de las que podrían recaer, al descubrir nuevos indicadores de pronóstico para este tipo de cáncer.

En concreto, se han identificado seis proteínas quinasas cuyo estado funcional predice la evolución del cáncer de mama triple negativo. Además, los investigadores han hallado la manera de que el estudio de estas proteínas pueda hacerse en los hospitales, de forma que en el futuro sea una prueba clínica tan habitual como lo es hoy el análisis del perfil genético de cualquier tumor. El oncólogo Miguel Ángel Quintela, director de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del CNIO y autor principal del estudio explica que “Hasta ahora no ha sido posible establecer una relación entre la presencia de determinadas mutaciones en cáncer de mama triple negativo y un pronóstico, o la respuesta a fármacos. Nosotros demostramos por primera vez que la proteómica puede ser usada para predecir la evolución del cáncer de mama triple negativo, y para seleccionar combinaciones de parejas de fármacos candidatos a ensayos clínicos”.

Coestimulantes de células T:

Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle publicaron el 21 de agosto en Science Signaling los hallazgos descubiertos al examinar las diferencias entre los CAR construidos con los dos dominios coestimulantes más comúnmente utilizados, CD28 y 4-1BB.

Durante el estudio, los investigadores examinaron cómo éstos afectaban el comportamiento de las células T, así como su eficacia contra las células cancerosas humanas en cultivo y en ratones. Alex Salter, investigador principal del estudio del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y la Universidad de Washington, comenta que ha habido un gran interés en dirigir las células T hacia el cáncer, pero se sabe poco sobre las instrucciones que los CAR otorgan a las células T hasta ahora. «Los científicos que crean terapias de células T-CAR a menudo incorporan uno de los dos dominios coestimuladores, conocidos como CD28 y 4-1BB, en las CAR. CD28, por ejemplo, se usa en el producto de células T-CAR activado por la FDA, Axicabtagene ciloleucel (Yescarta), y 4-1BB se usa en el otro producto de células T-CAR actualmente aprobado, tisagenlecleucel (Kymriah). El trabajo anterior ha demostrado que las células CD28 CAR T y las células CAR-4-1BB CAR se comportan de manera diferente en el laboratorio y en la clínica».

Sin embargo, los investigadores no han sabido cómo los dominios coestimuladores afectan la identidad o la calidad de la activación de células T entregados por los CAR. Utilizando la espectrometría de masas, encontraron que tanto los CD28 CAR como los 4-1BB CAR entregaban mensajes de señalización muy similares. Respecto a este resultado, Salter explica que fue bastante sorprendente porque muchos investigadores habían supuesto que las CAR de CD28 y 4-1BB usaban diferentes vías de señalización pero en cambio, su grupo encontró diferencias en los patrones de las señales: los CD28 CAR entregaron mensajes realmente rápidos y fuertes, mientras que los CAR 4-1BB entregaron mensajes idénticos, pero de una manera más lenta y menos intensa.  Así pues, estos hallazgos desafían una suposición en el campo y sugieren que la fuerza de la señalización CAR influye en cómo responden las células T: Los nuevos enfoques para ajustar con precisión la intensidad de la señal CAR pueden permitir a los investigadores diseñar nuevos tipos de CAR más seguros y efectivos.

Finalmente señalar que gracias a los resultados positivos de estudios clínicos en este campo y la reciente aprobación tanto en los Estados Unidos como en la Unión Europea de nuevos agentes dirigidos a células T, crece la evidencia que respalda su eficacia y la promesa que estos agentes sostienen.

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Fuentes:

Correo Farmacéutico, pag.22. 03 September 2018.

CancerNetwork. Investigating CAR T-Cell Signals May Lead to New Approaches. 06 September 2018.

Disponible en: http://www.cancernetwork.com/immuno-oncology/investigating-car-t-cell-signals-may-lead-new-approaches

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